35岁，MIT终身教授，36岁，当选院士！四院院士，再发Nature！
人工智能AlphaFold重塑细菌注射器，助力蛋白质递送想象一下，如果能将特定蛋白质输送到特定细胞类型，例如将DNA切割酶和一条短RNA链递送到基因组的特定区域，将为基因治疗、癌症治疗以及生命科学研究提供巨大潜力。但是如何实现这一功能呢?内生细菌已经进化出复杂的传递系统，使这些生物体能够与宿主的生物学相连接。其中一种系统是胞外可收缩注射系统（eCISs），它是类似注射器的大分子复合体，通过驱动穿过细胞膜的针刺将负载蛋白注入真核细胞。去年一篇Science报道中，eCIS已被发现能够在小鼠细胞发挥作用，这意味着这些系统可以被利用于治疗性蛋白质传递。然而，eCIS是否能够在人类细胞中发挥作用尚不清楚。基于这一挑战，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所张锋团队，报告了一种蛋白质递送的可编程系统的开发，通过人工智能蛋白设计平台AlphaFold，重新设计基于细菌的分子注射装置，以靶向特定细胞并递送蛋白质。相关成果以“Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system”发表于最新一期Nature。Photorhabdus细菌分泌出一种胞外结构，Photorhabdus毒力盒（PVCs），能够将各种蛋白质注射到目标细胞中杀死昆虫。这种胞外结构含有一个空心“注射器”，能将蛋白质装入该结构的空心管中。尾部纤维对目标细胞具有特异性，一旦纤维接触到目标细胞，它们就会与细胞表面的受体结合，鞘就会收缩。这个动作将针管物理性地推过目标膜，将蛋白质直接送入细胞。重新设计细菌的可收缩注射系统利用人工智能程序阿尔法折叠AlphaFold预测蛋白质结构，研究团队确定了PVC尾部纤维的一个区域，对细胞具有特异性。尤其是尾部纤维末端的预测球状部分，负责靶向结合。根据这一特性，研究人员重新设计“注射器”，对尾部纤维的结构进行修改，可以使其定位不同的细胞，并递送蛋白质。AlphaFold 引导的尾纤维工程研究人员替换了尾部纤维的这一部分，通过将截断的尾部纤维的序列，与能够将PVC与细胞表面的不同受体特异性结合的蛋白质结构序列，进行基因融合，将PVCs重新靶向特定的小鼠和人类细胞。实验结果表明，PVCs在人体细胞中表现出高效的递送活性和高度特异性，其效率接近100%。研究人员首先使用实验室培养的细胞进行蛋白质递送测试。将各种蛋白质装入注射器，包括 Cas9 和可用于杀死癌细胞的毒素，并将它们输送到人体细胞。实验针对表达EGFR的癌细胞注射毒素，结果表明，几乎100%的EGFR阳性细胞死亡，与此同时不影响没有EGFR的细胞，结合光镜直接观察方法，成功实现和检测特定的蛋白质靶向传递。研究人员还成功地装载了基因编辑系统CRISPR的大型Cas9蛋白成分，当被递送给带有引导RNA的细胞时，检测到了特定的基因编辑。PVC 介导的蛋白质递送具有高度特异性不仅在体外培养细胞中引入蛋白质，研究人员还探索了该细菌“注射器”是否能在活体动物中发挥作用。纯化的PVC颗粒被直接注射到小鼠大脑的海马区，结果观察到递送蛋白的荧光信号只出现在注射区域周围，重要的是，并没有引发局部免疫反应，而且在大脑注射7天后，再也无法检测到PVCs。活体小鼠大脑中的蛋白质递送这套细菌“注射器”，借鉴自然界的技术，加上人工智能的磨练，将为蛋白质递送系统提供巨大的发展潜力。Nature同期刊连发两篇相关新闻，专家评论：“注射器的故事让人不禁联想到张锋研究团队开发CRISPR-Cas9的方式，即利用自然界中许多微生物抵御病毒的方式，开发成一种基因组编辑技术。与CRISPR-Cas9研究类似，细菌注射器的发展和进化，可能会对生物医学产生变革性的影响。”【作者简介】张锋，分子生物学家，美国艺术与科学院院士，美国国家科学院院士，美国国家发明家科学院院士，美国国家医学院院士，麻省理工学院教授，麦戈文脑科学研究所研究员，博德研究所核心研究员。于2004年获得哈佛大学化学与物理学学士学位；2009年获得斯坦福大学化学及生物工程博士学位；2011年任职于麻省理工学院，在麦戈文脑科学研究所（McGovern Institute）大脑与认知科学部门和博德研究所（Broad Institute）从事科研工作。2017年晋升为麻省理工学院终身教授（35岁）；2018年4月当选为美国艺术与科学院院士（36岁），5月当选为美国国家科学院院士；2020年12月当选为美国国家发明家科学院院士；2021年10月当选为美国国家医学院院士。--纤维素推荐----测试服务--https://www.nature.com/articles/s41586-023-05870-7https://www.nature.com/articles/d41586-023-00847-yhttps://www.nature.com/articles/d41586-023-00922-4来源：高分子科学前沿声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
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